La importancia del diagnóstico de la leucemia linfoblástica aguda y estratificación de riesgo en los pacientes pediátricos.  

Por Victoria Vieyra Fuentes

El cáncer es la principal causa de muerte a nivel mundial, y en México el cáncer infantil es la la primera causa de muerte en niños de 5 a 14 años. Hay diferentes tipos de cáncer de acuerdo con el tipo celular de origen del tumor, por lo que se puede clasificar en cinco grupos principales: carcinomas, sarcomas, mielomas, linfomas y leucemias. El cáncer más común en edad pediátrica es la leucemia, la cual se puede definir como una proliferación descontrolada de células formadoras de sangre. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la más frecuente, que se caracteriza por presentar un crecimiento muy rápido y progresivo, así como presentar células inmaduras denominadas blastos. Los síntomas más comunes incluyen fiebre ya sea por la propia enfermedad o por infecciones secundarias, fatiga, anemia, hemorragias, dolor óseo o articular, y petequias. A su vez, la LLA se clasifica de acuerdo con la línea celular, en B o T, siendo la LLA-B el tipo más común. Desafortunadamente, esta enfermedad ha presentado un aumento en la incidencia durante la última década en nuestro país. 

A lo largo de las últimas décadas (sólo en países desarrollados), la LLA-B se ha convertido en una enfermedad con una tasa de supervivencia superior al 90%, en comparación con la década de 1960 en donde sólo el 10% de los pacientes pediátricos lograban la supervivencia libre de enfermedad. Esto ha sido posible gracias a la clasificación de los pacientes dentro de grupos de riesgo, para conocer si presentan o no un mayor riesgo a recaer o morir, además del desarrollo científico para el desarrollo de tratamientos con agentes autileucémmicos más eficientes, con bajos efectos negativos colaterales. En consecuencia, para que el paciente tenga un tratamiento más adecuado de acuerdo al riesgo que presente, es decir, un tratamiento más intenso a los pacientes clasificados en un riesgo alto. Es muy importante conocer la biología de la LLA para lograr la remisión de los pacientes, por lo tanto las características que se toman en cuenta para la clasificación de riesgo de los pacientes son principalmente la edad, cuenta leucocitaria al diagnóstico, infiltración a otros órganos, e inmunofenotipo. Es decir, los pacientes menores de un año y mayores de 10 años son considerados como de alto riesgo, por lo que deben de tener tratamientos más agresivos para conseguir un mejor resultado. Por otro lado, los pacientes que tengran entre 1 y 9 años, cuentan con un mejor pronóstico. En referencia a la cuenta leucocitaria, los pacientes con un recuento de glóbulos blancos alto (>50,000/µL) presentan un peor pronóstico. 

Debido a que la LLA-B se caracteriza por presentar diversas alteraciones genéticas como aneuploidías, alteraciones cromosómicas y mutaciones que involucran genes específicos, se ha llegado a la conclusión de también tomar en cuenta estas alteraciones genéticas para la estratificación de riesgo de los pacientes, pues cada una de ellas se ha reportado que presentan un buen o mal pronóstico. Por ejemplo, dentro de las aneuploídias, que se define como una anomalía cromosómicas en las que el número de cromosomas es anormal, el contar con más cromosomas es de mejor pronóstico para el paciente que el contar con menos. Otro caso son  alteraciones cromosómicas, principalmente las de tipo estructural que son translocaciones que generan fusiones génicas. 

Los efectos de las translocaciones pueden desencadenar una expresión aberrante de las enzimas que regulan el proceso de señalización intracelular. Dentro de ellas podemos encontrar a la translocación ETV6-RUNX, los cuales son genes involucrados en el desarrollo de los linfocitos de linaje B, que al estar afectados, generarán un desarrollo desordenado de los mismos, sin embargo, esta alteración se asocia con un buen pronóstico. A comparación del gen de fusión BCR-ABL1, la cual esta alteración da lugar a una actividad tirosina quinasa constitutiva que activa múltiples vías de señalización, aumenta la proliferación celular, y se ha visto que tiene un muy mal pronóstico para los pacientes. Es fundamental el conocimiento de las alteraciones genéticas en la LLA, pues se ha logrado mejorar el pronóstico de los pacientes, y esto es gracias al desarrollo de técnicas que permiten analizar genes en específico o inclusive al genoma completo en poco tiempo. Teniendo como ejemplos la secuenciación masiva, microarreglos de DNA o expresión y PCR. 

Los países desarrollados al momento de diagnosticar a sus pacientes, consideran las alteraciones genéticas principales que se han reportado a lo largo del tiempo, para así comenzar con un tratamiento acorde a ello. Pero es importante mencionar que se ha visto que la población hispana presenta una mayor incidencia de la LLA-B, y esto se puede deber a que nuestra población cuente con una mayor tendencia a presentar alteraciones genéticas, y que además, sean las de peor pronóstico, por lo cual esto se vea afectado en el manejo de los pacientes al no presentarles un tratamiento adecuado y específico. Se necesita entender que cada alteración genética actúa de manera diferente, y por lo tanto requiere de tratamientos conforme al diagnóstico. 

Conocer los genes y sus variantes dentro de distintos grupos étnicos ha sido un gran hallazgo. Pues existen evidencias de que el origen étnico está muy relacionado con el factor de riesgo del paciente, debido a su fondo genético. Se ha documentado que las poblaciones hispano-latinas presentan mayores frecuencias de la LLA en comparación de otras poblaciones como las caucásicas y afroamericanas. La población pediátrica de nuestro país presenta una alta frecuencia de alteraciones en el gen CRLF2, las cuales desregulan positivamente la expresión de este gen, y están asociadas con un mal pronóstico. Este gen se encuentra en los cromosomas sexuales X y Y, el cual codifica para receptores para activar una vía de señalización y así promover la proliferación celular, así que cuando este gen presente una alteración y como consecuencia una sobreexpresión del gen, su actividad se verá afectada y por lo tanto habrá una proliferación de células descontrolada. Las alteraciones que involucran al gen CRLF2 han mostrado que otorgan a los pacientes un mal pronóstico. 

Existen pocas investigaciones hasta ahora acerca de la posible interacción entre el genoma y el ambiente, que puede ser una variable dentro del desarrollo de la LLA. Se tiene más información acerca de la exposición a rayos X, pesticidas, tabaco, o agua clorada, sin embargo, estas relaciones explicarían la minoría de los casos. Por ejemplo, se ha reportado que ciertos alelos causan que los niños presenten hasta cinco veces más el riesgo de presentar LLA al estar expuestos a pesticidas durante el desarrollo intrauterino. O el estar expuestos a altos niveles de trialometanos en agua potable, tiene como consecuencia de hasta nueve veces más riesgo a la LLA si los niños son portadores del alelo GSTT1. Por lo que tampoco hay que descartar esta interacción genoma-ambiente. 

Aunque se han logrado avances en el tratamiento de la LLA, sigue habiendo un porcentaje de pacientes que muere debido a esta enfermedad o efectos secundarios al tratamiento. Es por eso que es crucial la identificación de nuevos blancos terapéuticos, permitiendo así nuevas alternativas para el tratamiento a seguir. En nuestro país, al momento de realizar el diagnóstico de los pacientes sólo se toman en cuenta las alteraciones genéticas principales que se han reportado a lo largo del tiempo, mismas que se han reportado con mayor frecuencia en poblaciones diferentes a la nuestra. Siendo esto un problema para nuestro país, pues al no tener un diagnóstico certero, el tratamiento que tendrán los pacientes no será el adecuado. Por lo que es importante que en nuestro país se tomen en cuenta las alteraciones que se han visto con altas frecuencias, como el gen CRLF2, para que las tasas de supervivencia no se sigan viendo afectadas.